Bien que la pandémie Covid-19 ait quelque peu occulté les préoccupations liées à la grippe saisonnière, nous restons vulnérables en cas d’émergence de nouvelles souches virales grippales.
La vaccination annuelle est actuellement la meilleure stratégie pour diminuer les complications parfois mortelles de la grippe. Les vaccins actuels sont conçus pour induire des réponses systémiques en IgG spécifiques mais pourraient à l'avenir avoir d'autres cibles.
Les tissus lymphoïdes associés au nez (NALT) ou aux bronches (BALT) sont principalement peuplés de cellules B et T à mémoire, intervenant après une 1e infection/vaccination.
Les cellules à mémoire tissulaire (Tissue resident memory ou Trm) se trouvent dans les tissus non lymphoïdes indépendamment des cellules à mémoire circulantes. On en localise dans les voies respiratoires supérieures (VRS) et inférieures (VRI). Non seulement elles se situent au site même de l'infection mais elles sont fonctionnellement prêtes à réagir, et le font rapidement, lors d'une nouvelle rencontre avec l'antigène (Ag).
Les cellules T à mémoire ciblent les épitopes conservés entre les virus, servent de médiateurs à diverses fonctions effectrices antivirales souvent synergiques et fournissent une protection contre l'infection indépendamment des anticorps (Ac). Dans les modèles animaux, les lymphocytes T du Trm offrent une protection accrue par rapport aux lymphocytes T périphériques, suggérant que leur localisation est un facteur essentiel. Si les cellules CD8 du Trm sont moins cytotoxiques que les CD8 des organes lymphoïdes, elles sont plus rapides pour produire des cytokines effectrices (par ex. de l'IFN γ dans les 2h suivant la restimulation par l'Ag).
Le maintien de cellules à mémoire dans les VRI fait intervenir une combinaison de prolifération locale et recrutement depuis la périphérie. Certaines cellules résidentes amorcées par l'infection émigrent du poumon et maintiennent leur mémoire à partir du ganglion lymphatique drainant, tout en gardant la capacité de retourner au poumon (migration rétrograde). Ceci permet leur persistance indépendamment de l'Ag résiduel ; cependant, malgré un réservoir de cellules dans le ganglion lymphatique, les lymphocytes T du Trm diminuent au fil du temps.
L'infection provoque par ailleurs une réponse diversifiée avec un sous-ensemble de cellules B à mémoire spécifiques qui migrent vers le poumon et deviennent des cellules à mémoire résidentes en dehors des organes lymphoïdes (Brm). La production d'IgA et d'IgG locales est corrélée à une diminution de la propagation virale.
Les vaccins du futur
Les vaccins actuels n'exploitent pas le potentiel de protection des cellules du Trm des voies respiratoires. Plusieurs vaccins de nouvelle génération font l'objet d'essais précliniques et cliniques et promettent de fournir des réponses immunitaires durables contre toutes les lignées grippales A et B avec une protection stable.
Les futures approches considèrent la voie d'administration comme un facteur essentiel d'efficacité. La voie intranasale pourrait exploiter les avantages des cellules du Trm. Ces cellules, une fois générées, sont localisées de façon à intervenir comme défenseur de 1e ligne, càd plus rapidement, et peuvent déployer leurs fonctions effectrices. Par ailleurs, cette approche est peu invasive et pourrait améliorer la compliance vaccinale.
Un Ag persistant dans les VR est cependant nécessaire à l'induction de populations de cellules Trm à longue durée de vie. Il a été montré que la vaccination intranasale avec un vaccin à nanoparticules de nucléoprotéine virale (NP) provoquait un sous-ensemble de lymphocytes T CD4 qui persiste à long terme dans les poumons. Un vaccin à vecteur adénoviral exprimant NP a entraîné l'expression de l'Ag pendant au moins 3 mois et la stabilité des populations du Trm pendant au moins 1 an.
Ces vaccins sont prometteurs chez les individus naïfs mais ont une efficacité réduite chez ceux qui ont une mémoire préexistante. Se posent encore les questions des excipients et de l'adjonction d'adjuvants ayant fait preuve d'innocuité.
De même, la sécurité d'une réponse immunitaire localisée dans les poumons, provoquée par une vaccination, doit être évaluée chez l'homme.
La vaccination annuelle est actuellement la meilleure stratégie pour diminuer les complications parfois mortelles de la grippe. Les vaccins actuels sont conçus pour induire des réponses systémiques en IgG spécifiques mais pourraient à l'avenir avoir d'autres cibles.
Les tissus lymphoïdes associés au nez (NALT) ou aux bronches (BALT) sont principalement peuplés de cellules B et T à mémoire, intervenant après une 1e infection/vaccination.
Les cellules à mémoire tissulaire (Tissue resident memory ou Trm) se trouvent dans les tissus non lymphoïdes indépendamment des cellules à mémoire circulantes. On en localise dans les voies respiratoires supérieures (VRS) et inférieures (VRI). Non seulement elles se situent au site même de l'infection mais elles sont fonctionnellement prêtes à réagir, et le font rapidement, lors d'une nouvelle rencontre avec l'antigène (Ag).
Les cellules T à mémoire ciblent les épitopes conservés entre les virus, servent de médiateurs à diverses fonctions effectrices antivirales souvent synergiques et fournissent une protection contre l'infection indépendamment des anticorps (Ac). Dans les modèles animaux, les lymphocytes T du Trm offrent une protection accrue par rapport aux lymphocytes T périphériques, suggérant que leur localisation est un facteur essentiel. Si les cellules CD8 du Trm sont moins cytotoxiques que les CD8 des organes lymphoïdes, elles sont plus rapides pour produire des cytokines effectrices (par ex. de l'IFN γ dans les 2h suivant la restimulation par l'Ag).
Le maintien de cellules à mémoire dans les VRI fait intervenir une combinaison de prolifération locale et recrutement depuis la périphérie. Certaines cellules résidentes amorcées par l'infection émigrent du poumon et maintiennent leur mémoire à partir du ganglion lymphatique drainant, tout en gardant la capacité de retourner au poumon (migration rétrograde). Ceci permet leur persistance indépendamment de l'Ag résiduel ; cependant, malgré un réservoir de cellules dans le ganglion lymphatique, les lymphocytes T du Trm diminuent au fil du temps.
L'infection provoque par ailleurs une réponse diversifiée avec un sous-ensemble de cellules B à mémoire spécifiques qui migrent vers le poumon et deviennent des cellules à mémoire résidentes en dehors des organes lymphoïdes (Brm). La production d'IgA et d'IgG locales est corrélée à une diminution de la propagation virale.
Les vaccins du futur
Les vaccins actuels n'exploitent pas le potentiel de protection des cellules du Trm des voies respiratoires. Plusieurs vaccins de nouvelle génération font l'objet d'essais précliniques et cliniques et promettent de fournir des réponses immunitaires durables contre toutes les lignées grippales A et B avec une protection stable.
Les futures approches considèrent la voie d'administration comme un facteur essentiel d'efficacité. La voie intranasale pourrait exploiter les avantages des cellules du Trm. Ces cellules, une fois générées, sont localisées de façon à intervenir comme défenseur de 1e ligne, càd plus rapidement, et peuvent déployer leurs fonctions effectrices. Par ailleurs, cette approche est peu invasive et pourrait améliorer la compliance vaccinale.
Un Ag persistant dans les VR est cependant nécessaire à l'induction de populations de cellules Trm à longue durée de vie. Il a été montré que la vaccination intranasale avec un vaccin à nanoparticules de nucléoprotéine virale (NP) provoquait un sous-ensemble de lymphocytes T CD4 qui persiste à long terme dans les poumons. Un vaccin à vecteur adénoviral exprimant NP a entraîné l'expression de l'Ag pendant au moins 3 mois et la stabilité des populations du Trm pendant au moins 1 an.
Ces vaccins sont prometteurs chez les individus naïfs mais ont une efficacité réduite chez ceux qui ont une mémoire préexistante. Se posent encore les questions des excipients et de l'adjonction d'adjuvants ayant fait preuve d'innocuité.
De même, la sécurité d'une réponse immunitaire localisée dans les poumons, provoquée par une vaccination, doit être évaluée chez l'homme.
