Des recommandations récentes de la Société française de diabétologie ont porté sur deux classes de médicaments : les analogues du récepteur du GLP-1 (GLP-1 AR) et les inhibiteurs de SGLT2 (iSGLT-2).
Les analogues du récepteur du GLP-1
Le GLP-1 est une hormone sécrétée par les cellules entéro-endocrines intestinales pendant l’alimentation. Il est dégradé à 80% par l’enzyme DPP-4 dans l’intestin, le reste passant dans le sang. Il induit la satiété (par fixation sur des récepteurs hypothalamiques). Son intérêt thérapeutique vient du fait qu’il stimule la sécrétion d’insuline, mais seulement en présence d’une élévation de la glycémie, et diminue la sécrétion de glucagon, avec pour résultat de baisser la production hépatique de glucose. Il diminue également la stéatose hépatique et la motilité gastro-intestinale.
Les avantages des GLP-1 AR sont :
Baisse d’au moins 1% du taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) pour les plus récents, sans risque d’hypoglycémie. Ils permettent une perte de poids très significative (d’au moins 3 kg), notamment par augmentation de la satiété ;
Bénéfice cardiovasculaire important, en termes de mortalité cardiovasculaire ; d’infarctus du myocarde (IM) non fatal et d’accident vasculocérébral (AVC) non fatal.
Vraisemblablement effet bénéfique sur le rein, en particulier sur l’atteinte glomérulaire, mais un essai (FLOW) est en cours pour le confirmer ;
Baisse de la stéatose hépatique.
Le traitement doit commencer par la dose minimale pendant 4 semaines puis être augmenté progressivement par paliers de 4 semaines (l’efficacité augmente avec le dosage).
Les principaux effets secondaires sont d’ordre digestif (nausées), du fait du ralentissement de la vidange gastrique. Ils sont dose-dépendants (ne pas hésiter à revenir à la dose tolérée) et ont tendance à s’atténuer avec le temps.
Il faut envisager les GLP-1 AR en association avec la metformine quand l’IMC est supérieur à 30 et en cas de maladie athéromateuse avérée. Il faut les éviter en cas d’antécédents de pancréatite, autre que lithiasique, et de cancer du pancréas (mais c’est discuté) et si la perte de poids peut constituer un problème.
Les inhibiteurs de SGLT2 (iSGLT2)
Les SGLT2 permettent la réabsorption du glucose (et du sodium) par le tube proximal rénal. Ses inhibiteurs induisent :
Une glycosurie, donc une baisse de la glycémie, donc une baisse de l’insuline et une augmentation du glucagon. Suit une augmentation de la lipolyse (destruction des triglycérides du tissu adipeux) et une augmentation de la cétogénèse de base ;
Une augmentation de la natriurèse, donc une baisse de la volémie.
Les iSGLT2 induisent :
Une baisse d’HbA1c comparable à celle obtenue avec les DPP-4 (environ 0,5%) ;
Une perte de poids de 2 à 4kg ;
Une diminution de la pression artérielle systolique jusqu’à 4 mmHg.
Leurs bénéfices sont :
Baisse de la mortalité cardiovasculaire toutes causes et du risque d’IDM non fatal et d’AVC non fatal ;
Diminution du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC), quel que soit son type et quel que soit le statut diabétique. Les iSGLT2 ont obtenu un avis favorable pour leur remboursement en ajout d’un traitement standardisé optimisé chez les patients adultes atteints d’IC chronique avec fraction d’éjection réduite (cette restriction va être retirée) et symptomatiques.
Amélioration de la dégradation de la fonction rénale, de la micro et macro albuminurie et des décès par cause rénale, que les patients soient diabétiques ou non (en cas de glomérulopathie). Il y a également une diminution des pics d’insuffisance rénale aiguë chez les diabétiques. Ces effets s’ajoutent aux bénéfices des IEC (inhibiteurs de l’enzyme de conversion) et des ARA2 (antagonistes du récepteur de l’angiotensine 2, ou sartans). La dipaglifozine est remboursée dans le traitement des patients adultes atteints de maladie rénale chronique, en ajout au traitement standard, ayant un débit de filtration glomérulaire compris entre 25 et 75 mL/min/1,73m2 et un rapport albumine/créatine urinaire compris entre 200 et 5.000 mg/g, traités depuis au moins 4 semaines par IEC ou ARA2 à la dose maximale tolérée.
Leurs effets indésirables sont :
Polyurie, avec un risque net de déshydratation et une élévation modérée de la créatinine ;
Infection urinaire ou mycose génitale ;
Rarement (mais graves) : acidocétose euglycémique, gangrène de Fournier et nécrose d’orteil (avec la canaglifozine).
Il faut envisager les iSGLT2 :
Chez les patients diabétiques de type 2 ayant un IMC supérieur à 30 ou une maladie athéromateuse avérée ;
Chez les patients non diabétiques en cas d’insuffisance cardiaque (en association avec un traitement médical bien conduit) ou de maladie rénale avec protéinurie.
Il faut les éviter :
En cas d’infections génitales et/ou urinaires à répétition ;
Chez les patients ayant un diabète de type 1, une insuffisance pancréatique, ou minces et sous insuline (risque d’acidocétose) ;
En cas d’événement médical aigu (infection, anesthésie générale, etc) : risque d’acidocétose.
Que choisir ?
En cas de « situation commune » (patient de moins de 75 ans, avec un IMC inférieur à 35 kg/m2, sans maladie athéromateuse avérée, insuffisance cardiaque ou maladie rénale chronique) : traitement par metformine. Si l’objectif d’HbA1c n’est pas atteint, ajout d’IPP4, d’iSGLT2 ou de GLP-1 AR, ces deux dernières classes étant privilégiées chez les patients avec un IMC supérieur à 30 kg/m2.
En cas de « situation particulière » :
Maladie rénale chronique ou insuffisance cardiaque : metformine et iSGLT2, quel que soit le taux d’HbA1c, ou s’ils ne sont pas tolérés ou sont contre-indiqués, de GLP-1 AR si l’objectif d’HbA1c n’est pas atteint.
Maladie athéromateuse avérée : metformine et iSGLT2 ou GLP-1 AR, quel que soit le taux d’HbA1c.
Les traitements par iSGLT2 et GLP-1 AR devront être poursuivis quel que soit le bénéfice glycémique obtenu.